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厦门大学陈兰芬和周大旺团队免疫学研究生成果再获突破

http://kaoyan.eol.cn  厦门大学新闻网    2017-05-17    

  5月15日,细胞信号网络协同创新中心、细胞应激生物学国家重点实验室、厦门大学生命科学学院陈兰芬教授和周大旺教授研究团队在免疫学研究领域顶级学术期刊《Nature Immunology》上发表题为“The transcriptional coactivator TAZ regulates reciprocal differentiation of TH17 cells and Treg cells”的研究论文。该团队发现了Hippo信号通路转录共激活因子TAZ在决定CD4+初始T细胞分化为促进炎症的TH17效应细胞和抑制免疫反应的Treg调节性细胞过程中发挥着关键作用。该工作入选当期封面文章,并被《Nature Reviews Rheumatology》杂志作为亮点进行评论。

  自身免疫性疾病是一类机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身多器官、组织受累的慢性炎症性疾病,如克罗恩肠炎、类风湿性关节炎和干燥综合征等。目前大量研究表明,机体内促炎症的TH17细胞和抑制炎症Treg细胞在类群数量和活化状态的失衡是造成自身免疫疾病的主要致病因素。陈兰芬教授和周大旺教授团队的前期研究发现,小鼠中Hippo信号通路中激酶Mst1/2缺失导致免疫缺陷,机体易受病原体感染并伴随着严重自身免疫疾病。随后,法国与德国研究人员发现一种人类家族遗传性的免疫缺陷及自身免疫病综合征是由于Mst1基因功能缺失突变造成的。2015年,陈兰芬教授和周大旺教授研究团队发现Mst1/2基因缺失导致吞噬细胞的线粒体无法募集到吞噬体周边导致损伤性ROS产生缺陷,从而导致机体病原体杀伤能力下降。该成果解析了人的Mst1基因缺失或Rac2基因突变引发免疫缺陷综合症的致病机理,证明了Mst1/2激酶在天然免疫和宿主防御中发挥着重要作用,为研究人类感染性疾病提供了全新的视角。该研究成果入选Nature Immunology (2015 Nov;16(11):1142-52)当期的封面文章(链接:),还被美国期刊评价机构Research Square收录为近期重要研究发现并作动画影片展示(https://youtu.be/g6drHHR1ToU)

  在本项研究中,该团队应用CyTOF2质谱流式细胞仪,针对Hippo信号通路关键成员在T细胞特异性敲除小鼠,利用KLH模型分析发现,与野生型小鼠相比Mst1/2敲除后TH17细胞亚群数量显著上升与之相对应的Treg细胞亚群大量减少;而当被Mst1/2抑制的下游效应分子TAZ敲除后,这两类亚群细胞数量呈现相反的变化。进一步研究发现,CD4+初始T细胞分化为促进炎症的TH17效应细胞过程中TAZ表达显著上调,更重要的是通过分析类风湿性关节炎和干燥综合征病人的外周血记忆性T细胞后发现,TAZ与TH17细胞的核心转录因子RORyt的表达呈正相关。这说明TAZ的大量表达对于促进TH17细胞的分化及其介导的炎症性疾病的发生十分重要。

  针对TAZ在TH17细胞培养分化条件下被诱导表达的现象,在深入的研究发现,诱导TH17细胞分化的两大信号IL-6和TGF-b下游的转录因子Smad3和STAT3协同促进TAZ基因的转录和表达。利用超高分辨率显微镜GE OMX V4观察和生化手段验证后发现,多聚化的TAZ能够同时与TH17细胞的核心转录因子RORyt和Treg细胞关键转录因子Foxp3形成复合物,TAZ能够促进RORyt转录活性但抑制Foxp3的功能,从而促进TH17细胞的分化和减弱Treg细胞的产生。

  颇为有趣的是,他们发现初始T细胞分化为Treg细胞时,Hippo信号通路下游主要转录因子TEAD1的表达量明显上升,并且与RORyt、Foxp3或TEAD1相比TAZ与TEAD1具有更高的亲和力,从而阻断了TAZ与RORyt或Foxp3的相互作用,继而增强了初始T细胞分化为Treg细胞的能力。通过小鼠模型和细胞体外分化发现,当缺失TAZ或过表达TEAD1后,可以大幅提高初始T细胞分化为Treg细胞的能力,然而在初始T细胞中过表达TAZ,特别是突变与TEAD1作用位点的TAZ突变体后,能显著增强其分化为TH17细胞的能力。

  本项研究阐明了TAZ在调节CD4+初始T细胞分化为TH17细胞和Treg细胞的过程中发挥着关键调控作用及其重要机理。该项研究对多种自身免疫性疾病的发病机理提供理论依据,也为早期诊断和治疗慢性炎症性疾病提供可能的分子标志物和治疗靶标。本篇论文的主要工作由博士后耿晶、博士生余淑娟、赵昊和孙秀峰等学生共同承担,并与厦门大学附属第一医院、浙江大学、美国德克萨斯大学等单位合作完成,通讯作者为陈兰芬教授和周大旺教授。该研究工作获得了国家自然科学基金委、国家重点基础研究发展计划(“973”项目)、“青年千人计划”和中央高校基本科研基金的资助。

  陈兰芬和周大旺教授研究团队长期从事调控组织再生重塑、肿瘤发生及免疫疾病的分子机制和功能研究。近五年以通讯作者在《Cancer Cell》、《Nature Immunology》、《Science Translational Medicine》等CNS子刊发表研究论文6篇(3篇入选封面文章),研究成果获得国际同行的广泛认可,部分成果还获得转化应用。

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